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學習記憶的研究現狀與進展
日期：2025-11-14 00:04
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摘要：
學習記憶有關因素
1.學習記憶的相關區域及相關基因
(1)海馬 海馬的記憶功能
海馬→穹窿→**體→**丘腦束→丘腦前核→扣帶回→海馬，這條環路是20世紀30年代就認識到的邊緣系統的主要回路，稱為帕帕茲環。海馬結構與情緒體驗有關，內側嗅回與海馬結構之間存在著三突觸回路，它與記憶功能有關。三突觸回路是海馬齒狀回內嗅區與海馬之間的聯系，具有特殊的機能特性，成為支持長時記憶機制的證據。
長時程增強（LTP）現象，即電刺內嗅區皮層向海馬結構發出的穿通回路時，在海馬齒狀回可記錄出細胞外的誘發反應。如果電刺激由約100個電脈沖組成，在1－10秒內給出，則齒狀回誘發性細胞外電活動在5－25分鐘之后增強了2.5倍，說明電刺激穿通回路引起齒狀回神經元突觸后興奮電位的LTP，因而這些神經元單位發放的頻率增加。由短暫電刺激穿通回路所引起的三突觸神經回路持續性變化，可能是記憶的重要基礎。
海馬→穹窿→**體→**丘腦束→丘腦前核→扣帶回→海馬，這條環路是20世紀30年代就認識到的邊緣系統的主要回路，稱為帕帕茲環。海馬結構與情緒體驗有關，內側嗅回與海馬結構之間存在著三突觸回路，它與記憶功能有關。三突觸回路是海馬齒狀回內嗅區與海馬之間的聯系，具有特殊的機能特性，成為支持長時記憶機制的證據。
長時程增強（LTP）現象，即電刺內嗅區皮層向海馬結構發出的穿通回路時，在海馬齒狀回可記錄出細胞外的誘發反應。如果電刺激由約100個電脈沖組成，在1－10秒內給出，則齒狀回誘發性細胞外電活動在5－25分鐘之后增強了2.5倍，說明電刺激穿通回路引起齒狀回神經元突觸后興奮電位的LTP，因而這些神經元單位發放的頻率增加。由短暫電刺激穿通回路所引起的三突觸神經回路持續性變化，可能是記憶的重要基礎。
（2）前額葉（老年記憶障礙） 額葉是大腦發育中***的部分，它包括初級運動區、前運動區和前額葉(prefrontalcorte,PF)，其中PF與認知功能關系密切。PF與大腦其它區域有著密切關系。PF和所有的感覺區都有往返的纖維聯系，其眶后部和腹內側部有投射到海馬旁回和海馬前下腳的纖維，組成了內側顳葉-間腦系統的一部分；PF與紋狀體、杏仁核、顳葉、枕葉和頂葉等腦區的聯系也很密切，因此，PF與多種感覺信息的加工、記憶、思維及情緒等腦的**功能有關。
從細胞水平來看，PF神經元具有多感覺性質，它們參與多種信息的加工；同時，PF神經元具有柱狀組織，表現為功能異質性，如一些PF神經元在延緩反應的延緩期放電明顯增加，而另一些神經元對行為的其它特性更為敏感。PF神經元的這些結構和功能上的特點是其在記憶中起重要作用的神經基礎。行為研究也證實PF與記憶功能有密切關系，包括工作記憶、源記憶、順序組織、前攝抑制釋放(PI)能力、抑制無關信息的干擾、元記憶、組織和計劃有意識的活動、問題解決等。
（3）松果體[8] 探討松果體功能減退致褪黑素(MT)分泌減少對大鼠學習記憶能力及海馬星形膠質細胞的影響。采取將大鼠進行Y型迷宮測試，淘汰學習障礙的大鼠，將學習正常的大鼠隨機分三組，實驗組手術摘除松果體，對照組給予假手術，空白對照組不處理，飼養40天后再行Y型迷宮測試，以膠質纖維酸蛋白（GFAP）標記星形膠質細胞，SP法檢測。結果表明實驗組大鼠學習能力明顯低于對照組大鼠（P＜0.01），海馬GFAP**反應陽性細胞減少，分布稀疏，與對照組和空白組相比均P＜0.01。所以說大鼠松果體摘除可以引起大鼠學習記憶障礙，其原因可能與海馬結構星形膠質細胞減少，神經元微環境調節能力減退，海馬結構易損傷有關。
（4）邊緣區 由**軍醫大學珠江醫院 舒斯云教授和她愛人、科研合作者 包新民教授研究并發現。 舒斯云教授繼1987年發現老鼠大腦里有一個與學習、記憶功能有關的新區域———“邊緣區”后，近年又在人類的大腦中發現了同樣的區域。它的發現對研究某些學習記憶障礙**機理提供了新線索，并將對推測學習記憶減退的**（如老年性癡呆和帕金森氏病等）起重要作用。在1987年時， 舒斯云教授用顯微鏡對大白鼠大腦紋狀體進行研究時發現一群紡錘狀細胞在紋狀體邊緣形成一個特殊區域， 舒斯云教授把它命名為邊緣區，這是國際上**發現這一區域，美國專家把它稱之為“舒氏區”。
（5）nov基因[9] 采用主動回避法進行大鼠學習記憶訓練, 選出學習成績好和差的大鼠, 用原位雜交、**細胞化學結合圖像分析方法觀察nov基因表達的差異。結果顯示, nov mRNA和NOV蛋白陽性神經元主要分布于海馬、扣帶皮質和聯合皮質錐體層、基底神經節和下丘腦等腦區。好成績組NOV蛋白**反應*強, 陽性細胞*多, 差成績組nov基因的表達比假性條件反射組的表達稍強。nov mRNA的表達在各組之間無明顯的差異。以上結果提示, nov基因可能參與學習記憶的調控過程, 這種調控發生在NOV蛋白翻譯水平。
（6）海馬新基因N4[10] N4基因是中國科學院上海生物化學與細胞生物學研究所 景乃和教授實驗室利用差異表達篩選(differentia1 screening)技術，通過篩選低表達亞庫，獲取的一個在正常海馬和去神經傳入(去內嗅皮層)的海馬有差異表達的基因，它在正常海馬的表達高于去神經傳入的海馬。 I.在大鼠和小鼠側腦室或海馬CA1區注射N4基因的antisense，阻斷N4基因的表達，通過Morris水迷宮或場景恐懼實驗觀察其對依賴于海馬的空間學習和記憶的影響或對海馬的長時記憶的影響； 結果表明，側腦室或CA1區注射N4基因的antisense以大鼠的空間記憶或小鼠的場景恐懼記憶被顯著增強，而scramble或missense均無此效應。從以上結果來看，海馬N4基因在正常情況下可能扮演著抑制學習記憶的作用。
2．與學習記憶有關的神經肽
A.下丘腦神經肽
（1）.生長抑素 生長抑素(somatostatin,SS)是神經系統中廣泛分布的神經活性肽,來源于下丘腦，**神經系統其他部位，胰島，消化管。其中以下丘腦和大腦的皮層和海馬含量*高,這種分布與其對認知功能的調控有關。實驗表明腦室內注射SS和SS類似物明顯改善大鼠的主動回避行為,而使用半胱胺CSH或其類似物(2-mer-captoethylamine)耗竭大腦中的SS,則使大鼠記憶明顯受損,用CSH長期處理的大鼠所引起的認知障礙與其海馬膠質的病理及SS水平變化密切相關。隨著大鼠、猴的衰老,認知功能逐漸降低,其腦區SS的基因表達均明顯降低。一些影響學習和記憶的神經心理性**, 腦中SS均發生明顯的變化。腦中的SS對學習和記憶具有積極的調控作用,SS調控學習和記憶的途徑,一是直接途徑,通過興奮SS能神經,引起鈣離子內流增加,二是可能通過其他神經遞質來實現。SS能神經元和膽堿能神經元相距很近,有突觸聯系,這為其功能聯系提供了證據:SS可能促進乙酰膽堿釋放從而影響學習和記憶功能。
（2）.促皮質**釋放因子
促皮質**釋放因子(corticotropin-releasingfactor,CRF)是下丘腦-垂體-腎上腺系統的*重要的激活因子之一。現已證明,在下丘腦以外的腦組織如皮質、杏仁核和丘腦等部位均有含CRF的神經元存在,而這種分布對學習和記憶有重要的意義。實驗表明,外周注射低劑量的CRF可易化大鼠的被動回避行為(提高記憶能力),而高劑量則作用相反;腦室注射CRF可易化大鼠的被動回避行為的反應,注射CRF-(34～41)片段與CRF-(1～41)片段一樣具有降低被動回避行為反應的活性。
（3).下丘腦促性腺**釋放** 下丘腦促黃體**釋放**(GnRH)來源于下丘腦和**神經其他部位，它可提高回避性學習行為的反應性,訓練后腦內注射可提高雄鼠主動和回避行為記憶的保持。
（4).促甲狀腺**釋放** 促甲狀腺**釋放**(TRH)來源于下丘腦和**神經系統其他部位，它可能與**神經去甲腎上腺素能和多巴胺能神經系統協同而產生行為的興奮和多動性。TRH及其類似物可逆轉由缺氧引起的小鼠遺忘癥,可能對記憶的再現過程有改善效應。TRH可頡頏由東莨菪堿產生的退行性健忘癥的產生,這揭示TRH調節學習和記憶的機制與膽堿能有關。
B.神經下丘腦**
(1).加壓素 在以厭惡性條件反應為行為模式的實驗中,加壓素(vasopressin,VP)防止條件反射的消退，有加強記憶抗遺忘作用，可提高長時學習和記憶功能，加壓素共價環部分(AVP1-6)主要作用于記憶鞏固過程，而C端直鏈三肽部分對記憶再現過程明顯有效。實驗發現大鼠腦組織加壓素降低時,其學習和記憶過程易被攪亂,而以加壓素和相關的活性片段處理則可恢復正常。
(2).催乳素 外周使用催乳素(PRL)可損傷雌性大鼠的條件性回避行為,但用垂體移植入腎囊下引起高催乳素血癥后可促進雄性大鼠穿梭和爬桿性回避行為的習性。較早期的資料表明,先天性催乳素缺乏癥的小鼠不能獲得正常的學習能力。
C．垂體肽類
促腎上腺皮質**/黑色素細胞刺** 許多垂體前葉肽(anteriorpituitarypeptides)對學習和記憶的傳遞通路有調節作用,促腎上腺皮質**(ACTH)能促進學習與記憶的保存和固定。對健康志愿者受試人群給予ACTH4-10可減少對序列反應時間的差錯，同時警覺水平提高，注意力增強以及短時間視覺記憶易化等。它也可易化去垂體大鼠穿梭回避行為。在以食物作獎賞的迷宮反應中,ACTH可提高水迷宮的習得率。ACTH終回避行為可能是因為引起腦中去甲腎上腺素轉化率加強,因為以ACTH或有活性的ACTH片段處理,兒茶酚胺和5-羥色胺含量均增加;然而去垂體或去腎上腺以后,以ACTH處理,不引起神經化學的變化但仍能引起行為活動的變化,這意味著ACTH尚有其他的作用途徑。
D.**樣多肽通常也稱為**肽或**肽(opioidpeptides),包括腦啡肽(enkephalin)、內啡肽(eindorphin)和強啡肽(dynorphin)三類。**肽對記憶有易化作用。內啡肽可延長爬桿的主動回避行為,同時易化被動回避行為的維持。α-內啡肽能延緩動物回避行為的消退,即記憶增強，β-內啡肽對被動回避行為有復雜影響，其易化記憶效果取決于用藥劑量和給藥時間，比如在對大鼠進行回避行為訓練以后，使用β-內啡肽可引起退行性健忘癥。
E.既可在腦中又可在胃腸道中合成的一類活性肽，即腦腸肽包括：腦腸肽膽囊收縮素(cholecystokinin,CCK)、神經降壓素(neurotensin)、神經肽Y(neuropepeieY)、促胃泌素釋放肽(gastrin-releasingpeptide)、蛙皮素(bombesin)、血管活性腸肽(vasoactiveintestinalpeptidfe,VIP)、甘丙肽(galanin)等。大量的資料表明,腦腸肽與學習和記憶功能有關。CCK對學習和記憶過程的影響,報道的結果不很一致。有些實驗表明,CCK對學習和記憶的獲得過程有損害作用;而較多的資料則表明,CCK對學習和記憶有改善效應,如在一次性學習試驗后,注射CCK-8,可改善記憶的維持,用其受體的激動劑和頡頏劑實驗表明,其激動劑可改善學習和記憶功能其頡頏則作用相反;CCK在大鼠條件反向活動的獲得過程所起的作用主要與其A型受體的參與有關。給小鼠注射CCK的抗血清后,小鼠的學習能力明顯受損。關于CCK影響學習和記憶的機制,可能與許多神經遞質尤其是多巴胺有共存現象有關。
神經降壓素是位于腦組織復雜網絡通路中的腦腸肽。以神經降壓素處理,大鼠的被動回避行為改善,許多研究也表明,神經降壓素一般可加強記憶。
神經肽Y是含酰胺的36肽,它與胰多肽和腸肽YY構成一個家族,其在海馬和杏仁核有較大的含量。腦室內微量注射神經肽Y的抗體,可引起健忘癥,這間接說明神經肽Y促進學習的效應,另外,神經肽Y可反轉由東菪莨堿引起的進行性的健忘癥,然而這與注射的部位有關。
蛙皮素是首先從蛙皮中分離出來的肽。外周注射蛙皮素可提高T迷宮訓練的記憶力,但劑量試驗呈倒U形,即過高劑量可導致健忘癥。胃泌素釋放肽(GRP)具有與蛙皮素相似的結構,主要存在于哺乳動物,其作用亦與蛙皮素相似,它們主要是通過外周機制起作用,可能對迷走神經的傳入纖維有激活作用。
血管活性腸肽(VIP)對海馬的神經元有很高的興奮效應,這主要與其能提高乙酰轉移酶的活性有關。海馬中注射VIP,可導致健忘證,而使用VIP受體頡頏可提高記憶力。
甘丙肽是一種含29個氨基酸的活性肽(galanin,Gal)。老年大鼠的不同腦區中Gal的結合位點明顯增多,這與大鼠的Morris水迷宮行為功能的損害顯著相關;腦中隔中的甘丙肽可損傷大鼠的記憶能力,這些說明,甘丙肽可能是學習和記憶功能的抑制劑。
F.激肽類激肽包括P物質(substanceP)、神經肽K(neu-ropeptideK)和神經激肽A(neurokininA)等,多與經典的神經遞質共存。如P物質在延髓（貓，鼠）與5-羥色胺共存，在腦橋（鼠）與乙酰膽堿共存。外周注射P物質,可提高大鼠的長期和短期記憶能力,而在學習后微量注射入杏仁核則使被動回避反應受損,因而產生健忘癥,若注射入下丘腦中隔神經元中,可改善被動回避行為,但在學習3h后注射P物質對被動回避行為無明顯影響,這表明它主要影響鞏固過程。神經肽K和神經激肽A可提高T-迷宮行為模式的記憶力,用神經肽K定位注射到小鼠的海馬和杏仁核可使記憶的維持加強。
G.心房利鈉多肽和血管緊張素心房利鈉多肽(atrialnatriureticpeptide)存在于心臟和腦組織中,注射其抗血清,則使大鼠主動和被動回避反應記憶力降低,明顯改善被動回避反應的記憶。血管緊張素(angiotensin)可提高食物誘導的T-迷宮行為及被動回避行為記憶的維持,腦室內注射血管緊張素可提高條件性被動反應的習得。血管緊張素轉換酶(催化血管緊張素轉化為血管緊張素 )抑制劑可損害以水迷宮行為模式大鼠的學習和記憶過程,說明血管緊張素可提高學習和記憶能力。
3.影響學習記憶的其他因素
（1）.非均勻恒磁場 非均勻恒磁場對缺氧引起的障礙有預防性作用，可改善由缺氧造成的記憶功能損害[11]，并減輕腦神經元的病理變化，可緩解缺氧導致神經元的核變形以及核膜結構不光滑等現象，N極作用更為明顯。
（2）.睡眠剝奪 睡眠剝奪對集體的生理和心理活動有重要影響，**及特殊職業領域對刺激性了大量研究，但有關其腦機制的問題研究尚少。研究睡眠剝奪對大鼠學習記憶的影響及腦中五羥色氨及其代謝產物的變化。結果發現，睡眠剝奪使動物質量減輕，48小時后興奮性降低，學習能力下降[12]（短時記憶及記憶保持能力均下降）。
（3）.巴戟素 巴戟素是從上等巴戟天藥材提取的一種糖甙類單體成分(分子量396)，已有實驗證明具有顯著提高果蠅性活力及幼蟲羽化率的作用[13]，臨床試用可使老年性癡呆患者的癥狀有一定程度的改善[14]。通過觀察衰老大鼠的學習、記憶能力及離體海馬腦片的實驗方法，從行為學及突觸傳遞效應上探討巴戟素對學習記憶功能的影響，從而為開發巴戟素的臨床應用提供有價值的實驗依據。用D-半乳糖化的方法制備大鼠衰老模型，通過Morris水迷宮測試，觀察巴戟素對衰老大鼠空間學習記憶力的影響。發現提示巴戟素可提高衰老大鼠的空間學習、記憶能力，其作用可能與增強海馬突觸傳遞的LTP效應有關[15]。腦海馬區是學習記憶的重要腦區。在海馬區上誘發的群鋒電位(PS)是腦突觸傳遞功能的反映，Bliss 等在家兔上發現，用強直刺激后，繼后刺激可在海馬引起PS振幅增大，潛伏期縮短的易化現象，并可持續10h以上，稱為突觸傳遞的長時程增強(LTP)。表明了突觸功能具有可塑性。大量的研究表明，LTP這種突觸功能的可塑性變化與學習記憶密切相關
（4）.**益智方 為尋求防治老年性癡呆的有效措施，運用Morris水迷宮評價了中藥**益智方(由蛇床子、枸杞子、女貞子、人參等組成)對由D_半乳糖致亞急性衰老加上Meynert核損毀所致阿爾茨海默病模型大鼠的學習記憶能力的保護作用[16]。結果表明：**益智方能夠改善模型大鼠的學習記憶成績，包括縮短模型大鼠在Morris水迷宮中尋找到平臺的逃避潛伏期(P＜0.01)，延長其在原平臺象限游泳的距離(P＜0.05)。提示**益智方對阿爾茨海默病模型大鼠的學習記憶能力有一定的保護作用。
（5）.利腦康 利腦康是由***、溴化鈉、谷氨酸等組成的復方制劑，臨床上用于**神經官能癥，腦動脈硬化等有較好療效[17]。為臨床應用提供更直接的支持，我們對該藥進行學習記憶的研究。實驗結果表明：利腦康能有效增強大鼠學習記憶的能力[18]。該作用可能與主要組成成分***、溴化鈉可使大腦興奮、抑制趨于平衡，從而改善大腦的調節功能；與組成成分谷氨酸、VB6可改善大腦的代謝有關。大腦調節功能和細胞代謝的改善，有利于記憶力的增強。上述實驗結果將為臨床用藥提供藥理學的依據。
（6）.絞股藍 絞股藍(Gynostemma,pentaphallum,Makino)系葫蘆科植物，莖葉入藥。近年來，日本研究表明，絞股藍含有50多種絞股藍皂甙(Gynopensides)。利用東莨菪堿與乙醇造成大白鼠學習記憶的獲取與再現的障礙，利用絞股藍**，觀察大白鼠進行迷官學習的能力變化。結果發現，絞股藍組動物的學習記憶有明顯改善[19]。
（7）.黃芪提取物 黃芪作為補氣藥，應用歷史悠久，其單體具有**調節、**、鎮痛等多方面的藥理作用。黃芪提取物（extractsofastralus,EA）是從中藥黃芪中提取的有效成分。采用小鼠跳臺法測定學習記憶功能，發現黃芪提取物可改善小鼠學習記憶功能和具有**調節作用[20]。
（8）.權力 美國普林斯頓大學地研究人員YevgeniaKozorovitskiy和ElizzbethGould報告指出，在大腦的關系區域，處于領導地位的小鼠確實比處于從屬地位的小鼠有更多的新生神經細胞的產生。相關媒體報道稱，這一發現表明了社會地位能夠影響大腦的結構。由于海馬區與學習、記憶有關，有人認為，新產生的神經元可能和學習記憶有關系。
（9）.莫扎特音樂 傾聽莫扎特的樂曲能提高人的學習和記憶能力，而其它音樂則不能，這種現象被稱為「莫扎特效應」。美國科學家4月份宣布，他們發現了證明「莫扎特效應」的分子生物學依據。早在1993年自然雜志就已報導，美國威斯康星大學的神經科學家FranRauscher發現，大學生聽10分鐘的莫扎特《D大調雙鋼琴奏鳴曲》后，在空間推理測試中的表現比未聽任何音樂或聽現代音樂的學生要好。據英國《新科學家》雜志網站報導，Rauscher及其合作者4月份在舊金山舉行的神經學研討會上說，莫扎特奏鳴曲能提高老鼠的學習和記憶能力。他們在新研究中發現，聽了莫扎特奏鳴曲的老鼠，其大腦海馬區內刺激和改變腦細胞聯系幾種基因的表現變得更為活躍。這些基因包括控制神經生長、一種與學習和記憶有關的物質以及一種神經突觸生長蛋白質。研究人員希望，這一發現有助于為神經退化**的患者設計音樂療法。
(10).被動吸煙 日前河北醫科大學公共衛生學院衛生毒理學教研室劉智敏副教授等人通過一項實驗研究顯示，被動吸煙可不同程度影響學習記憶能力。劉智敏等人的這一研究結論是通過采用跳臺實驗檢測被動吸煙環境下小鼠的學習記憶能力變化情況后得出的。跳臺實驗是檢測動物學習和記憶功能的常用方法。跳臺潛伏期的長短和錯誤次數的多少是觀察動物學習和記憶能力的指標。跳臺潛伏期短，表明動物反應快；錯誤次數少，表明動物學習能力強。
（11）.營養因素 對學習記憶有影響的營養因素有很多,如蛋白質、脂肪、碳水化物（糖類）、無機鹽、維生素等。
（12）.有研究表明，雌二醇也可影響記憶能力[21](雌二醇對小鼠的記憶的獲得、鞏固、再現均有明顯的改善作用)
（13）.間歇性低氧 間歇性低氧可以提高小鼠的空間學習記憶能力（ 張家興博士）。
結語
隨著人口逐年老化，衰老帶來的社會問題日漸突出。衰老的主要表現之一是學習、記憶功能減退，研究開發延緩衰老、改善記憶力的**對提高老年人的生活質量有重要社會意義。老年性癡呆癥（Alzheimer's disease, AD）的重要病理表現之一是基底前腦膽堿能神經元的退行性變，其程度與AD神經病理改變、記憶損害和認知傷害程度相關。西醫**AD主要以提高**神經系統乙酰膽堿（ACh）水平為主，也有用鈣離子拮抗劑尼莫地平**的文獻報道。中醫藥**AD的臨床報道較多，而基礎研究顯見報道。
相對于其它**心理活動，如思維、表象、意識等，學習記憶的研究非常之多，而由于它的可操作性，也研究得較為深入。由于近年來認知科學和神經科學的相互融合，學習和記憶的認知神經科學研究將不斷的深化，并取得較好的發展。
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